巨头争先引入，新一代AAV衣壳成基因疗法必争之地

腺相关病毒（Adeno-associated virus，AAV）是目前发现结构最简单的、无包膜的单链DNA病毒，病毒基因组长约有4.7Kb，属于细小病毒家族。AAV自身不能复制，必须依赖于其它病毒复制，比如腺病毒、疱疹病毒、杆状病毒，有超过80%的人携带AAV，未发现AAV与任何疾病相关。

重组腺相关病毒（Recombinant AAV，rAAV）是经工程改造的AAV载体，它剔除了AAV基因组全部编码蛋白Rep或Cap基因序列，只在两端保留作为包装信号的反式DNA序列（即ITR）。

随着治疗婴儿脊髓性肌萎缩症（SMA）的成功是建立AAV载体作为临床模式的一个重要里程碑，并表明静脉注射AAV9衣壳可以穿过血脑屏障并转导中枢神经系统的细胞。然而，天然AAV衣壳在脑血管中的运输效率低下，需要高剂量或侵入性递送才能有效地进行基因转移。因此，基因治疗领域已经进行AAV衣壳开发，特别是定向进化，来产生突变衣壳，提高基因转导效率、靶向性更好，同时增加在血脑屏障上的运输。

尽管腺相关病毒(AAV)作为明星载体，在基础科研与基因治疗领域有着广泛应用。但天然的AAV衣壳有成百上千种，也就是文献中常提到的AAV血清型，不同的AAV血清型有着不同的组织侵染嗜性，这为科研和临床提供了多样化的选择。

然而这些天然的AAV通常特异性不够，而且机体通常对这些天然AAV存在先天免疫甚至存在抗AAV的抗体，这样一来可能会干扰病毒与细胞的相互作用，影响科研及基因治疗的结果。因此人质阵列技术助力AVV病毒衣壳的开发，寻找高效递送效率的突变衣壳，更能揭示突变衣壳识别何种质膜蛋白进行相互作用。

Voyager Therapeutics（Voyager）是一家专注于开发针对神经系统疾病基因疗法的临床阶段的药物研发公司。Voyager 的TRACERTM衣壳技术平台是一个基于RNA的功能性筛选平台，允许在实验动物体内快速对AAV衣壳进行迭代进化，可有效筛选出靶向性和转导率显著增强的AAV新衣壳突变体（figure 1）。通过体内筛选得到功能性衣壳后可通过的平台鉴定新衣壳突变体识别何种质膜蛋白在增加AAV靶向性、转导性，揭示其进化机制，同时也可通过包装AAV library，应用双荧光素酶报告系统，直接在守衡生物的人质膜蛋白阵列中筛选具有功能性的AAV病毒（Figure 2），如鉴定出LRP6、IL3均为AAV9 capsid的新结合受体蛋白（1）。

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