生物医药中的“先锋”——TCR-T细胞治疗药品

摘要

近日，首款用于治疗实体瘤的工程化T细胞疗法（TCR-T）Afamitresgene autoleucel成功获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准并上市，用于治疗既往接受过化疗的不可切除或转移性滑膜肉瘤成人患者。值得一提的是，这是全球首款获批上市的TCR-T细胞疗法，给晚期滑膜肉瘤患者带来“变革性”治疗手段的同时，也填补了TCR-T赛道的空白，提振了行业信心，具有重大里程碑意义。

图2. TCR-T细胞平台，来源：Adaptimmune官网

发射天线——MHC（Major Histocotibility Complex，主要组织相容性复合体），是各类体细胞的标配，负责把细胞内部的各种抗原肽递呈到细胞膜表面，以供T细胞上的TCR识别。MHC分为两种类型，MHC-Ⅰ型负责细胞内部蛋白质降解产生的内源性抗原肽的递呈，而MHC-Ⅱ型负责细菌、真菌和寄生虫等微生物感染产生的外源性抗原肽的递呈。

不同抗原对应着不同的TCR。例如，使用 NY-ESO-1 Lips 将 NY-ESO-1 肽给药到两种 ALV 实体瘤模型中，可显着减少肿瘤生长并改善 TCR-T 治疗期间的肿瘤消除。

图3.NY-ESO-1 Lips 将抗原递送至肿瘤细胞，以“武装”肿瘤。NY-ESO-1 TCR-T细胞靶向抗原，触发抗癌反应，导致癌细胞破坏。此外，抗PD-1抗体可以增强治疗效果。

尽管TCR/MHC体系在免疫中发挥了极其重要的作用，但在面对恶性肿瘤时，这组“先锋”却似乎失灵了。这是因为肿瘤细胞由正常细胞突变而来，免疫原性较弱，大部分抗原和正常细胞的区别不大，TCR无法有效识别。此外，狡猾的肿瘤细胞还会施展“隐身术”，尽量减少表面MHC的数量，避免暴露自己的特征抗原。胰腺癌等肿瘤细胞甚至干脆通过自噬作用消除MHC，以达到免疫逃脱的目的。

当原生TCR“先锋”不顶用时，人造TCR“先锋”就大显身手了。人们根据TCR/MHC工作机理，首先筛选出在肿瘤组织中高表达，在正常组织中少表达或不表达的靶点抗原TSA（Tumor-specific Antigen，肿瘤特异性抗原），如NY-ESO-1（人食管鳞状上皮癌抗原1）、MAGE-A3（黑色素瘤相关抗原）、GD2（双唾液酸神经节苷脂）等，继而设计出可以识别这些靶点抗原的新TCR（α/β链）基因序列。通过基因转导技术，将新TCR基因导入患者自身T细胞内并表达，可以得到TCR-T（T细胞受体工程化T细胞），将其在体外大量扩增后回输患者体内，这些升级版TCR-T“先锋”们就能高效地识别并清除靶点抗原对应的肿瘤了。

相对于另一位“先锋”CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-Cell，嵌合抗原受体T细胞）只能识别肿瘤表面抗原，治疗非实体瘤的局限，TCR-T由于利用MHC抗原呈递机制，可以识别肿瘤内部抗原，对实体瘤也有治疗效果，而且其使用天然免疫通路，细胞毒性风险相对更低。不过，目前TCR-T找到的靶点抗原少之又少，仅适用于滑膜骨肉瘤、黑色素瘤等少数肿瘤，更多新的靶点抗原还有待发现。

另外TCR-T分子能唯一识别对应的靶抗原进而促进TCR-T细胞的生长，识别杀伤对应的肿瘤细胞必然是有效杀伤，但TCR-T细胞具有较强的细胞毒性，以这类非肿瘤特异性抗原为靶点往往会产生脱靶效应，进而产生不良后果，黑色素瘤抗原MAGE-A3的特异性野生型TCR经过亲和力成熟后，获得了一个亲和力提高数百倍、激活强度大大增强的突变体A3A TCR。A3A TCR在临床试验中引起了两位病人的死亡，死因为心脏中发现大量T细胞浸润和心脏损伤。研究发现A3A TCR产生了脱靶毒性，不仅识别肿瘤抗原MAGE-A3，还识别心脏表达的蛋白质TITIN来源的短肽，从而引起了A3A TCR对于心脏的攻击。那么通过促进TCR-T细胞生长而继发的持续性可能对人体来说是一场不可预期的“灾难”。因此对于TCR-T，此脱靶引发的安全性风险是新药研发、药物安全性评价过程中需重点检查的项目。

国内创新企业自主研发的平台通过高灵敏度的免疫检测技术支持对6000+人质膜蛋白进行高通量扫描，能够准确的评价受试物的靶向特异性。若能提前有这种高灵敏度的脱靶分析方法加以鉴定，再结合临床表现，势必帮助新药研发企业及时制定管线研发策略，降低不可预期的副反应，提升药物的安全性，为早期新药研发指引正确的研发方向。相信随着研究的不断深入，“先锋”TCR-T将为人类战胜肿瘤等疾病做出更大的贡献。

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