人质膜蛋白阵列与mRNA-LNP-CAR-T的“互动”

摘要

从COVID-19疫情的爆发到新冠mRNA疫苗获得诺贝尔奖，mRNA技术备受瞩目。随着COVID-19逐渐得到有效控制，各新药赛道开始聚焦到mRNA在其他领域的应用，特别是与CAR-T疗法的结合。接下来小编带领大家一起看看人质阵列与mRNA-LNP-CAR-T的“互动”。

图1 RNA - LPX介导的树突状细胞CAR靶点的显示对CAR - T细胞的激活具有抗原特异性和剂量依赖性

另外，来自宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员开创了一项实验性免疫疗法[2]，该研究发表在国际知名期刊Science上，研究人员通过以T细胞靶向脂质纳米颗粒（LNP）为载体递送修饰的mRNA，使其在体内产生瞬时CAR-T细胞来攻击心脏成纤维细胞。在该项研究中，研究人员设计了一种mRNA，并将其封装在CD5靶向的LNP颗粒中（称为“靶向抗体/LNP-mRNA载体”或CD5/LNP –FAPCAR）。该mRNA编码靶向成纤维细胞活化蛋白（FAP）的T细胞（图2）。

图2 靶向CD5的脂质纳米颗粒在体外产生功能性的、基于mRNA的FAPCAR T细胞。

故通过应用mRNA技术生成体内细胞疗法，有望提高CAR-T的扩增和持久性提高靶向实体瘤的治疗效果，为攻克实体瘤痛点问题提供了解决办法。

谈到CAR-T的持续性问题，接下来小编继续带领大家揭示CAR-T细胞的持久性与mRNA纳米递送系统之间的“因”与“果”，关于持久性，免疫“空间”的缺乏、功能衰竭和缺失都被认为是影响CAR-T细胞持久性的主要原因，mRNA纳米递送系统可携带肿瘤特异性抗原(tumor-specific antigens, TSA)/肿瘤相关抗原(tumor-associated antigens, TAA)的mRNA通过静脉注射进入血液循环，被抗原提呈细胞(antigen-presenting cells, APC)摄取后，促使APC细胞膜表面表达相应的TSA/TAA，通过APC与相应CAR-T细胞间的作用可以有效地促进CAR-T细胞的生长，从而使CAR-T细胞能识别并杀死对应的肿瘤细胞[3-4]，所以，mRNA纳米递送系统在实体瘤的治疗中具有极大的应用潜力。但这些CAR-T的持续性真的是有效的？如果CAR-T分子能唯一识别对应的靶抗原那么促进CAR-T细胞的生长，识别杀伤对应的肿瘤细胞必然是有效杀伤，但一旦出现CAR-T分子还能识别其他人质膜蛋白，尤其这些膜蛋白表达在正常组织细胞间，那么通过促进CAR-T细胞生长而继发的持续性可能对人体来说是一场不可预期的“灾难”，一旦出现脱靶效应，由此引发的安全性风险是新药研发、药物安全性评价过程中需规避的重要进程。

作为国内最早布局平台的企业，自19年至今，自主搭建了人质膜蛋白阵列库，自主建立的高灵敏度化学发光检测技术能对6000+人质膜蛋白进行高通量扫描，能够准确的对受试物进行靶向特异性评价。若能提前有这种高灵敏度的脱靶分析方法加以鉴定，再结合临床表现，势必帮助新药研发企业及时制定管线研发策略，降低不可预期的副反应，提升药物的安全性，为早期新药研发指引正确的研发方向。

守衡生物科技（南京）有限公司是⼀家专注于抗体特异性分析领先解决方案的生物技术公司，自2019年成立以来，通过自主构建6000+膜蛋白质粒，建立了自动化、高通量检测平台，创建了数据可视化、可追溯质量体系，打造出国际领先的蛋白特异性验证平台-人质膜蛋白阵列平台，能提供“⼀站式、⼀体化”的蛋白非特异性筛选服务；特异性验证平台涵盖了5大功能模块，5个子平台，为药物安全性评估提供系统的解决方案，为病毒机制研究提供理论依据，为配受体脱孤提供科研思路，为小分子药物开发提供设计支撑，为靶点发现提供新的可能。敬请关注我们的公众号或官方网站守衡生物科技（南京）有限公司，我们将持续追踪并分享更多关于人质膜蛋白阵列技术及其应用的前沿动态！