摘要：随着科技的飞速发展，生物医药领域亦不断突破创新边界。其中，在药物研发、病毒机理探索等领域展现出巨大的潜力和价值，已成为各赛道指导原则中高频出现的关键词，接下来，小编将带您一起详细了解人质膜蛋白阵列技术在生物医药研发领域的应用。
在新药研发过程中，安全性评价是决定项目成败的重要基石。已有数据表明，高达25%的抗体存在非预期的多靶点结合问题，即使已上市的治疗性抗体，其脱靶率仍高达14%，这一挑战已成为临床前阶段导致项目终止的核心痛点之一。人质膜蛋白阵列技术巧妙地通过在工具细胞表面表达丰富的人体细胞膜蛋白库，实现了对候选药物分子进行高通量、系统性的脱靶效应检测，从而有效地预见并规避潜在的毒副作用，为治疗性抗体以及CAR-X药物研发和新药申报工作提供详细的特异性数据支撑。利用该技术成功筛查到脱靶分子并有效解决脱靶问题的例子已屡见不鲜，故在提交IND之前或候选分子筛选阶段，利用人质膜蛋白阵列技术对药物进行全面而深入的特异性分析可极大地提高药物筛选效率和安全性预测准确性，为保障临床用药安全提供坚实的技术支撑，进而提高新药申报成功率并压缩申报周期。
图1 人质膜蛋白阵列技术检测抗体特异性
在寻找疾病治疗新靶点方面，人质膜蛋白阵列技术同样展现出了强大的革新力。以CAR-T研发为例，当前已获批上市的10款CAR-T产品靶点均为CD19或BCMA，而大量获批临床许可的产品中亦是面临靶点相对集中、适应症同质化严重、竞争激烈的现状。足以可见在CAR-T领域甚至延伸治疗性抗体领域中，可使用的安全靶点的稀缺也许是未来制约CAR-T或抗体药物后续发展的瓶颈。人质膜蛋白阵列技术凭借庞大的膜蛋白库容量，能够高效扫描多种功能基因，并进一步的锁定潜在的新治疗靶点。如《Nature Medicine》杂志上发表的一篇文章[1]中提到，科学家利用类似平台鉴定并证明了Siglec-15是一新的免疫调节靶点，且阻断其功能不会引发对正常细胞的毒副作用。在该发现的推动下，目前针对Siglec-15的新型免疫调节药物已进入临床阶段。这标志着人质膜蛋白阵列技术无疑为新靶点的发现打开了新的篇章。
图2 全球CAR-T研发靶点研究进展
图3 人质膜蛋白阵列技术新靶点筛选机制
面对诸如新冠病毒这样的全球公共卫生挑战，深入理解病毒感染机制尤为关键。2023年10月，来自法国巴黎西岱大学的Olivier Schwartz 团队和Julian Buchrieser 团队在《Nature》杂志上合作发表了一篇重要的研究成果[2]，他们通过细胞融合测定、假病毒和活病毒感染以及体外结合测试，将TMPRSS2鉴定为HKU1的高亲和力受体，并指出二者一旦相互作用，就会诱发HKU1与细胞发生融合，导致病毒感染机体。同时也开发出了靶向TMPRSS2的纳米抗体，通过结合TMPRSS2受体来抑制HKU1的感染。这些发现揭示了掌握病毒入侵途径对于深入理解病毒进入、复制机制以及感染病理生理特征的重要性，也为新冠病毒检测和疫苗等生物药的研发提供了理论依据。而人质膜蛋白阵列技术作为创新性的高通量筛选平台模拟了人体细胞膜的复杂环境，包含了丰富的膜蛋白种类，可以快速地系统性检测各种新冠病毒变异株如何与其潜在的细胞受体以及调控蛋白相互作用。
图4 TMPRSS2 是人类冠状病毒 HKU1 的功能受体
配体-受体识别研究对于揭示生命科学未知领域和推动药物研发创新具有重要意义。尤其在“孤儿受体”的探索中，研究人员致力于寻找那些尚未充分了解、缺少内源性配体描述的受体，并深入研究其与潜在配体间的相互作用，从而填补细胞信号传导网络的关键认知空白，挖掘全新的治疗靶点。然而，由于孤儿受体内源性配体未被发现且相关工具配体匮乏，此类研究进展往往滞后于非孤儿受体。人质膜蛋白阵列技术整合了丰富的配受体分子资源，可大大加速孤儿受体的功能研究进程，同时助力内源性配体的发现，有力推进了相关疾病机制的理解及药物靶向策略的设计，在解决配体-受体脱孤难题上展现了强大的实用价值。
图5 配体-受体结合功能示意图
人质膜蛋白阵列技术以其强大的功能性和广泛的应用前景，在生物医药领域引发了革命性的变革。它不仅加速了新药的研发进程，降低了药物脱靶风险，还在揭示疾病发病机制、发现全新治疗靶点等方面发挥着无可替代的作用。未来，我们期待这项前沿技术将在推动精准医疗的道路上继续大放异彩，为人类健康事业贡献更多力量！
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参考文献：
[1]Jun Wang,et.al.Siglec-15 as an immune suppressor and potential target for normalization cancer immunotherapy.Nature Medicine.04 March 2019.
[2]Nell Saunders,et.al. TMPRSS2 is a functional receptor for human coronavirus HKU1.Nature.25 October 2023.
守衡⽣物是⼀家专注于抗体特异性分析领先解决⽅案的⽣物技术公司，⾃2019年成⽴以来，通过⾃主构建6000+膜蛋⽩质粒，建⽴了⾃动化、⾼通量检测平台，创建了数据可视化、可追溯质量体系，打造出国际领先的蛋⽩特异性验证平台---人质膜蛋白阵列平台，能提供“⼀站式、⼀体化”的蛋⽩⾮特异性筛选服务；特异性验证平台涵盖了5⼤功能模块，5个⼦平台，为药物安全性评估提供系统的解决⽅案，为病毒机制研究提供理论依据，为配受体脱孤提供科研思路，为⼩分⼦药物开发提供设计⽀撑，为靶点发现提供新的可能。
