时光回溯至 2024年初，美国食品药品监督管理局（ FDA）针对六款已上市的 CAR-T细胞疗法产品发出了 “黑框警告 ”，要求在其药品标签上加入关于可能引发 T细胞恶性肿瘤风险的警示信息 。这一举措是基于长期临床试验和实际治疗数据，揭示了虽然 CAR-T疗法在治疗某些血液瘤方面取得了显著疗效，但长期使用后有患者出现了潜在的 T细胞恶性转化问题。这一黑框警告事件的出现对整个 CAR-T治疗行业产生了深远的影响，同时也对科研人员以及监管机构提出了新的要求。在药物开发过程中要采取更为严谨的安全控制策略，包括但不限于改进 CAR分子设计、强化临床前及临床试验阶段的长期安全性监测以及完善风险管理计划，以确保此类治疗的安全性和有效性。
近日，美国食品药品监督管理局（ FDA）又发布了《 Considerations for the Development of Chimeric Antigen Receptor T Cell Products》一文，该指南旨在为 CAR-T细胞产品的开发提供指导， 系统地涵盖了从 CAR-T细胞 CMC到药效毒理学评价再到临床研究设计等多方面的具体建议。 相较于 2022年 3月发布的草案版本，此次更新进一步明确了指南的范围、增加了对癌症适应症的关注、对以前接受过 CAR-T细胞治疗的患者的细胞初始材料生产给出了更详细建议，以及针对表达多个转基因元件的 CAR-T细胞的效力，稳定性研究以及临床监测做出了更多详细建议。
指南目录中文翻译如下：
全文下载链接地址： https://www.fda.gov/media/156896/download
临床前实验对于确保 CAR-T疗法进入临床试验阶段的安全性至关重要，尤其是 抗原识别结构域 的评估直接影响着 CAR-T细胞的安全性和有效性。 FDA本次发布的指南中同样也是对此部分内容做了详细建议。
中文翻译如下：
抗原识别结构域可能来源于单克隆抗体 (mAb)、天然配体 /受体对或其他来源。抗原识别结构域的临床前评估应包括评估对靶抗原 /细胞的特异性和亲和力 /亲和性，以便评估可能出现的在靶 /脱瘤和脱靶毒性的潜在风险。非预期靶向表达预期靶抗原的健康 /正常组织 (在靶 /脱瘤 )，以及意外靶向健康 /正常组织上表达的其他抗原是一个安全问题，可以通过体外和 /或体内研究进行评估。方法包括 :（ 1）使用具有相同抗原识别结构域的单克隆抗体或融合蛋白进行组织交叉反应性研究 ;（ 2） 蛋白质阵列技术 ;（ 3）人类原代细胞、细胞系或诱导多能干细胞衍生的各种器官 /组织测试系统的细胞毒性 /细胞因子释放试验 ;（ 4）相关动物模型。
将视线再切换至同样经历过 FDA黑框警告的抗体药领域，据统计 FDA已批准上市的抗体药物中，有超过三分之一产品的说明书中标记了黑框警告 ，其中毒性反应以及潜在的脱靶效应是导致黑框警告的重要因素之一。特别是在抗体衍生领域 ADC药物中，虽然理论上提高了治疗选择性和效力，但在实际应用中却可能增加毒性风险及脱靶效应的概率。 目前全球 16款已上市的 ADC药物中有 10款均被添加黑框警告，据临床观测，脱靶毒性是不良反应的主要来源。 年 04月，国家药监局药审中心发布的《抗肿瘤抗体偶联药物临床研发技术指导原则》中也同样提到了要着重关注脱靶造成的相关毒性。
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