守衡 | 双靶点减肥：从“单点突破”到“协同作战”的科学进化

前言

你是否以为GLP-1药物已是减重治疗的“天花板”？事实上，减肥药的研发已悄然进入“双靶点时代”。这种“协同作战”模式，不仅在疗效上实现跨越式提升，更在安全性上展现出科学调控的潜力。今天，我们从机制出发，解析双靶点药物如何重塑体重管理新范式。

图一

一、 从“单靶点”到“双靶点”：突破减重瓶颈的必然选择

传统减肥药大多针对单一信号通路，例如食欲抑制（如安非他酮）、脂肪吸收阻断（如奥利司他）等，虽短期有效，却常伴随副作用与停药反弹。即便是划时代的GLP-1受体激动剂司美格鲁肽，虽大幅推动减重治疗，依然面临两大局限：减重幅度趋近平台期与剂量依赖与耐受瓶颈。此时，“双靶点协同激动”策略应运而生。通过同时激活两个互补的代谢通路，药物在食欲抑制与能量消耗之间建立“双向调节”，从而突破单机制药物的生理限制。

二、 双靶点协同机制：分子层面的“双向调控”与信号整合

双靶点药物的高级之处，在于其超越了简单的药理学叠加，实现了在分子与细胞层面的信号整合与功能协同。这种协同并非两个靶点效应的机械相加，而是通过跨通路对话（sstalk）重塑机体的能量稳态调控网络[1]。

1、 以 GLP-1R/GIPR 双激动剂（如替西帕肽）为例：

代谢层面的协同：GLP-1和GIP均可通过激活Gs蛋白，升高胰腺β细胞内的cAMP水平，协同促进葡萄糖依赖性的胰岛素分泌。但二者作用存在差异：GLP-1主导“刹车”信号（抑制食欲、胃排空），而GIP在脂肪组织中表现出复杂的双重角色。研究发现，在GLP-1存在的背景下，GIP的激动可能通过调控脂肪细胞的脂解与脂合成相关基因（如ATGL、FASN），改善全身胰岛素敏感性，并将能量底物导向氧化代谢。

中枢层面的潜在对话：二者受体在下丘脑摄食中枢（如弓状核）均有表达。GLP-1通过激活POMC神经元产生饱腹感，而GIP可能调制同一神经网络的活动，或通过血脑屏障后影响下游单胺类神经递质系统，从而在神经环路上产生增强的厌食效应。

2、而对于 GLP-1R/GCGR 双激动剂（如玛仕度肽），其协同机制更具“攻守兼备”的色彩。玛仕度肽作为全球首个获批的GCG/GLP-1双靶点减肥药，标志着减重治疗进入“能耗增强”新阶段[2]：

能量消耗的实质性提升：胰高血糖素（GCG）的核心作用是激活肝脏糖异生和脂肪分解，此过程本身耗能。GCGR激动通过cAMP/PKA通路大幅上调肝脏产热和全身脂解，增加能量支出。这与GLP-1的“节流”作用形成完美互补。

代谢底物分配的优化：GCG促进的脂解为机体提供了游离脂肪酸作为能量底物，可能“抵消”因食欲下降导致的肌肉分解风险，有助于在减重期间维持瘦体重。临床研究显示，玛仕度肽治疗者在显著减重的同时，超半数患者体重降幅接近15%，腰围减少比例突出，提示其对内脏脂肪有优先动员作用[3]。

三、 脱靶风险：源于结构同源性与信号通路的“串扰”

双靶点药物因其固有的多靶向特性，其安全性考量需深入至蛋白质结构与信号网络层面。脱靶效应主要源于以下两个核心科学问题：

1、受体结构同源性导致的交叉结合：

GLP-1R、GIPR、GCGR同属于B类G蛋白偶联受体（GPCR）家族，其跨膜结构域存在较高的序列同源性。药物分子，尤其是多肽类似物，可能与这些“姐妹受体”发生低亲和力结合。例如，对甲状腺C细胞上的降钙素受体（CTR）或肾上腺相关GPCR的潜在交叉激活，可能是理论上引发内分泌功能波动的结构基础。

2、下游信号通路的非选择性激活：

即便药物高度特异性地结合了目标受体，受体激活后引发的下游信号也可能产生“溢出”效应。例如：

胃肠道反应：除了预期的胃排空延迟，药物可能通过激活肠道神经元上的相关GPCR，影响肠道蠕动节律和分泌功能，导致顽固性便秘或动力异常。

心血管影响：少数病例报告显示，心率加快现象推测与药物可能间接影响心脏窦房结的自主神经张力，或通过影响肾脏钠重吸收及血管张力调节系统（如RAAS）相关。这与GLP-1类药物已知的潜在心率轻微增加效应一脉相承，但在双靶点激动时需关注效应叠加的可能性。

因此，评估双靶点药物的安全性，远不止于观察临床表现，更需在临床前阶段对其信号特异性进行全面测绘，以预测并规避潜在的非预期生物学效应。

四、 靶点安全性评估与未来展望

为提升药物靶向精度，诸如等平台可在接近天然状态下模拟体内靶点环境，助力临床前脱靶风险筛查。双靶点药物的崛起，标志着体重调控从“单通路干预”向“系统调节”的演进。未来，三靶点甚至多靶点药物有望进一步整合能量平衡、脂代谢、炎症调控等多重通路，实现更个性化的体重管理方案。

但值得注意的是，药物始终是工具而非魔法。科学饮食、规律运动与良好作息，仍是代谢健康的基石。

参考文献

[1] Müller, T. D., et al. (2017). The New Biology and Pharmacology of Glucagon. Physiological Reviews. DOI: 10.1152/physrev.00025.2016.

[2] 信达生物. 全球唯一！信达生物研究成果同时登顶两大国际顶刊. 苏州市科学技术局. 2025-12-28.

[3] Ji L, et al. Once-Weekly Mazdutide in Chinese Adults with Obesity or Overweight. N Engl J Med. 2025. DOI: 10.1056/NEJMoa2411528.

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守衡⽣物是⼀家专注于抗体特异性分析领先解决⽅案的⽣物技术公司，通过⾃主构建6000+膜蛋⽩质粒，建⽴了⾃动化、⾼通量检测平台，打造出国际首家人质膜蛋白阵列技术平台，能提供“⼀站式、⼀体化”的蛋⽩⾮特异性筛选服务；为药物安全性评估提供系统的解决⽅案。

目前完成了多例已上市的单克隆抗体脱靶性研究，提供的检测数据报告已进行了IND、FDA申报，从而解决样品国外送检时间久，沟通成本高等一系列问题，助力研发团队的研发进程和IND申报加速，减少在研发和临床实验中的投入风险。