人质膜蛋白阵列技术助力“TRuC-T”精准研发

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一:TRuC-T细胞的定义解析

TRuC-T(T Cell Receptor fusion construct T cells,T 细胞受体融合构建 T 细胞)是一种新型基因工程改造的 T 细胞免疫疗法。其核心设计理念为:将抗体结合域(如单链抗体片段 ScFv)直接融合至天然 T 细胞受体(TCR)复合物亚基(如 TCRα、TCRβ、CD3ε、CD3γ 或 CD3δ)的胞外 N 末端,从而赋予 T 细胞特异性识别肿瘤细胞表面抗原的能力,并通过完整的天然 TCR 信号通路激活 T 细胞,实现对癌细胞的精准杀伤,以克服传统 CAR-T 疗法在实体瘤治疗中存在的局限性(如肿瘤微环境抑制、实体瘤清除效率不足等)。

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二、核心机制与创新点

TRuC-T 的核心作用机制及创新优势可从以下三方面体现:

1、HLA非依赖性识别

传统 TCR-T 疗法依赖MHC(主要组织相容性复合体)分子呈递的细胞内抗原肽段识别肿瘤;而 TRuC-T 通过scFv 直接识别肿瘤细胞表面的抗原(如 CD19、间皮素等),避免了 “肿瘤细胞因 MHC 分子表达下调而发生的免疫逃逸”,且不受患者 HLA(人类白细胞抗原)基因型的限制,扩大了适用人群的范围。


2、利用完整TCR信号复合物TRuC-T保留了完整的TCR-CD3信号传导机制(包括CD3γ、δ、ε、ζ等亚基),能更高效地激活T细胞并增强持久性。相比之下,CAR-T 疗法依赖人工构建的 “CD3ζ 胞内信号域 + 共刺激分子(如 CD28、4-1BB 等)” 组合信号通路,信号强度与反应持久性可能受限于共刺激信号的组合模式。


3、潜在的更强抗肿瘤效果临床前研究显示,与第二代CAR-T相比,TRuC-T在实体瘤模型中表现出更优的肿瘤清除能力,且细胞因子释放水平较低,可能降低细胞因子释放综合征(CRS)的发生风险,提升治疗安全性。

三、"TRuC-T "与 其他“T 细胞疗法”的对比

特征

TRuC-T

CAR-T

TCR-T

抗原识别方式

表面抗原(HLA非依赖)

表面抗原(HLA非依赖)

胞内肽(HLA依赖

信号通路

完整TCR复合物

人工构建的CD3ζ 信号域 + 共刺激分子

天然 TCR 信号通路(依赖 MHC 呈递抗原

实体瘤应用潜力

较高(靶向表面抗原,无需 MHC 呈递,减少免疫逃逸)

受限(肿瘤微环境对 CAR-T 细胞浸润、存活等存在抑制)

受限(依赖 MHC 呈递抗原,易因肿瘤 MHC 下调发生逃逸)


细胞因子释放风险

较低(临床前研究及早期临床数据支持)

较高(CRS CAR-T 常见不良反应)

中等(存在细胞因子释放,但程度通常低于 CAR-T

代表技术/产品

gavo-cel (TC-210), TC-110

Kymriah, Yescarta

Tebentafusp (ImmTAC)


四、TRuC-T 相对 CAR-T 的优势总结

综合机制研究与临床前 / 早期临床证据,TRuC-T 细胞疗法相较于 CAR-T 细胞疗法的关键优势的体现:

1:抗原识别与适用范围:能更精准识别肿瘤细胞,且不受 HLA 基因型限制,适用人群更广泛;

2:信号传导与反应持久性:借助完整 TCR 的活化与调节机制,T 细胞激活更高效,抗肿瘤反应更持久;

3:安全性与细胞因子控制:可避免大量细胞因子的过度释放,降低 CRS 等不良反应风险;

4:实体瘤治疗潜力:T 细胞迁移与肿瘤穿透能力更强,对实体肿瘤的清除效率更具潜力,有望克服 CAR-T 在实体瘤领域的部分局限性。


人质膜阵列技术助力开发无脱靶风险胞外结合域

使用守衡生物的人质膜蛋白阵列库对TRuC-T的胞外结合域进行特异性扫描,确认结合域的脱靶风险让其精准识别TAA或TSA,控制临床AE。

攻克实体瘤是不同抗肿瘤赛道共同探讨的话题;不同的Modality和Combo在解决不同维度的Efficacy的问题或Resistance的问题时,守衡生物的人质膜蛋白阵列技术平台更关注新药的Safety Risk;随着不同ICI、TCE、IO等药物的联用,临床前一直在平衡Potency和Safety,找到一个无脱靶风险的抗原识别域无疑是合理地探索Dose的前提,也是Combo的前提。目前守衡生物已经为国内的头部企业诸如百济神州、复宏汉霖、驯鹿生物、亘喜生物等筛选出了一系列高精度的成药分子为肿瘤赛、自免赛道等助力。


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关于守衡生物

About ShownBio

守衡⽣物是⼀家专注于抗体特异性分析领先解决⽅案的⽣物技术公司,通过⾃主构建6000+膜蛋⽩质粒,建⽴了⾃动化、⾼通量检测平台,打造出国际首家人质膜蛋白阵列技术平台,能提供“⼀站式、⼀体化”的蛋⽩⾮特异性筛选服务;为药物安全性评估提供系统的解决⽅案。


守衡生物目前完成了200多例细胞治疗产品、抗体药物靶点特异性研究,提供的检测数据报告已进行了IND、FDA申报,从而解决样品国外送检时间久,沟通成本高等一系列问题,助力研发团队的研发进程和IND申报加速,减少在研发和临床实验中的投入风险。


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