守衡 | 催化毒性放大！DAC 脱靶危害远超 ADC，MPA 全膜蛋白筛查刻不容缓

前言

ADC 赛道热度未减，DAC（Degrader-Antibody Conjugate，抗体偶联降解剂） 已成下一代偶联药物黄金赛道。不久前，强生宣布以 10 亿美元现金收购 Firefly Bio，又一次将降解剂-抗体偶联物（DAC）这一潜力赛道推向了台前。

一、关于DAC（Degrader-Antibody Conjugate，抗体偶联降解剂）

DAC和ADC结构比较相似（图1），包括单抗、linker和有效载荷三部分，最大区别在于有效载荷方面，ADC 通常用于输送小分子毒素，而 DAC 则用于输送 PROTAC 和分子胶。

图1：DAC药物的结构

DAC 融合了抗体的精准递送能力与蛋白降解剂的独特作用机制：通过抗体的「精准导航」实现组织和细胞的靶向递送，再利用降解剂的胞内「催化清除」机制，直接降解致病靶蛋白，解决传统小分子降解剂生物利用度差、全身脱靶毒副作用大的痛点。

1、综合看来，DAC 具有几大核心优势：

• 相较 PROTAC 分子，可改善递送效率、提升病灶暴露量，降低脱靶效应；

• 相较传统小分子药物，可克服耐药性、提升靶标敏感性，兼具更优选择性与安全性；

• 相较抗体，以蛋白降解替代靶点阻断实现机制突破，药效更强、靶点范围更广，治疗精准性更高。

基于上述种种因素，DAC 赛道成为了全球药企抢占新技术高地的新焦点。

2、DAC的作用机制：

静脉给药后，完整DAC在血液中稳定循环，随后抗体特异性识别肿瘤细胞表面高表达靶蛋白，并与之结合形成抗原-抗体复合物，通过胞吞作用进入细胞内体，在蛋白水解和酸性环境中，连接子断裂，PROTAC / 分子胶被释放出来，成功逃逸至胞质的降解剂发挥催化功能（一端结合致病靶蛋白（POI）；另一端招募细胞内 E3 泛素连接酶（VHL/CRBN 为主）；搭建「靶蛋白 - PROTAC-E3 酶」三元复合物；E3 酶给靶蛋白标记多聚泛素链），被泛素标记的靶蛋白转运至蛋白酶体被彻底降解，细胞内致癌蛋白水平大幅下调，从而抑制肿瘤增殖、存活、转移通路。

图2：DAC药物的作用机制

二、DAC药物的研究现状

目前全球共有 70 多条 DAC 在研管线（仅统计积极状态产品），不少外资药企都已纷纷进军该领域，包括BMS 、 Orum 、罗氏等，同时国内也有大量知名企业开始加入DAC的研究，目前国内 DAC 管线数量已超过 30 条，几乎占据全球半壁江山，其中百济神州、宜联生物各有 4 条管线，并列领先；苑东生物控股子公司超阳药业、康朴生物和恒瑞医药则各有 3 条管线布局。

DAC 正成为全球药企竞逐的新赛道。但我们也应当看到，DAC 正处于从实验室向临床转化的关键窗口期，其研发仍面临诸多挑战，包括抗体脱靶催化毒性、内体逃逸低效、DAR 与聚集平衡、申报评价空白等等。

ADC 载荷是细胞毒素，脱靶仅一次性杀伤细胞，而PROTAC 具备催化循环活性，极低浓度即可持续降解正常细胞关键蛋白，弱亲和力、低丰度脱靶长期累积会造成不可逆脏器损伤（肾损伤、神经毒性、免疫抑制）。因此，抗体脱靶风险是临床前管线淘汰最高发诱因，更是研发早期不可或缺的关键步骤。

传统 TCR 存在先天缺陷，只能定性组织染色，无法溯源介导结合的跨；不能区分高 / 中 / 低亲和力脱靶；仅覆盖几十种组织，极易遗漏肾小管、神经元、内皮等小众组织脱靶靶点。 人质膜蛋白阵列全程使用未固定活细胞，保留蛋白天然构象，大幅降低假阴性；全人膜蛋白覆盖，无检测盲区；精准定位脱靶具体蛋白，流式检测结果能清晰划分高/中/低亲和力脱靶，消除人为主观判读误差定；支持 IgG、双特异抗体、纳米抗体、、CAR 胞外区、DAC、ADC 等全部生物药格式。因此， DAC研发早期，不妨先用MPA筛查抗体脱靶情况，提前规避千万级研发损失，同时也可以根据检测结果进行抗体改造，为后期IND 申报提供可靠依据。

关于我们

守衡⽣物是⼀家专注于抗体特异性分析领先解决⽅案的⽣物技术公司，通过⾃主构建6000+膜蛋⽩质粒，建⽴了⾃动化、⾼通量检测平台，打造出国际首家平台，能提供“⼀站式、⼀体化”的蛋⽩⾮特异性筛选服务；为药物安全性评估提供系统的解决⽅案。

目前完成了多例已上市的单克隆抗体脱靶性研究，提供的检测数据报告已进行了IND、FDA申报，从而解决样品国外送检时间久，沟通成本高等一系列问题，助力研发团队的研发进程和IND申报加速，减少在研发和临床实验中的投入风险。